La doctora Giovanna Mallucci, catedrática van Geest de Neurociencia Clínica en la Universidad de Cambridge y directora del centro del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en Cambridge, supo desde la tierna edad de 8 años que quería ser médico. De hecho, sus dos hermanos pequeños compartían la misma idea, y ahora la familia cuenta con un neurólogo, un cirujano plástico y un neurocirujano pediátrico, y el patriarca, un biólogo celular. Pero es la primogénita de esta familia -la neuróloga- la que ha cambiado la forma en que los científicos entienden el cerebro y, en concreto, las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Su creatividad, su insaciable deseo de comprender las sinapsis y las neuronas moribundas, y su voluntad de atacar cosas a las que nadie presta atención, la han llevado a compartir el Premio Potamkin 2021 con el doctor Kenneth Kosik.

"Para mí, la medicina fue una pasión", dijo la Dra. Mallucci, que consiguió una beca en la Universidad de Oxford para estudiar medicina a los 19 años.

Después de tres años allí, fue al University College de Londres, y fue allí, hacia 1985, donde el primer paciente que atendió en el hospital fue un estadounidense con SIDA. También fue el primer paciente con sida del hospital. Había mucho que hacer: la medicina de trasplantes estaba en su apogeo, y las personas con los cánceres más graves sobrevivían gracias a los avances en las terapias. "Me encantaba todo", dice. Pero sólo había un campo de la medicina que no estaba tratando activamente a la mayoría de las personas con enfermedades progresivas devastadoras: la neurología, y esto era preocupante.

"Me sorprendió lo mucho que podíamos hacer con los órganos y los cánceres que fallaban, pero no había prácticamente nada que pudiéramos ofrecer a las personas con enfermedades neurodegenerativas", recuerda. "Hacíamos el diagnóstico y luego, bueno, nada para cambiar realmente la progresión de la enfermedad. Fue entonces cuando realmente quise entender por qué mueren las células nerviosas y por qué no tenemos tratamientos para detener estos procesos".

(No es de extrañar que su trabajo llegara a responder a estas dos preguntas.) Como parte de su especialización médica en neurología, optó por hacer un doctorado. Empezó a pensar en un sistema sencillo para formular algunas preguntas muy complejas sobre el cerebro. La Dra. Mallucci estaba interesada en la enfermedad de los priones, ya que el mal plegamiento de la proteína priónica era absolutamente clave para la enfermedad. Se preguntó si las consecuencias del mal plegado podrían representar un mecanismo central de la enfermedad en las células del cerebro en otras enfermedades neurodegenerativas en las que también abundan las proteínas mal plegadas.

Una beca de doctorado de Wellcome impulsó su investigación sobre los priones. Quería hacer un tratamiento inducible de la PrP en las neuronas: desactivar su producción en las células maduras para comprobar primero si la propia proteína nativa tenía una función clave en la pérdida que conducía a la enfermedad cuando se plegaba mal. Se trataba de un objetivo ambicioso, ya que no había estado en un laboratorio desde sus primeros años en la facultad de medicina. Quería diseñar un ratón que perdiera la expresión de la PrP después del nacimiento. Pero el experimento no funcionó. O eso creía. Por capricho, aparcó los ratones en una estantería del laboratorio y se puso a hacer otros estudios. Cada pocas semanas, pasaba por allí, cogía un animal y lo probaba. A los tres meses, se dio cuenta de que en el cerebro de un ratón la enzima Cre, que corta el ADN, que ella utilizaba para eliminar la proteína priónica (PrP) de las células, también las volvía de un azul oscuro intenso. Eureka.

Estaba literalmente tan emocionada que daba volteretas en el pasillo; en ese momento estaba embarazada de su segundo hijo.

Pero entonces se dio cuenta de la realidad. La falta de PrP alteraba sutilmente las propiedades de las neuronas, pero no mucho más. La enfermedad de los priones no se debía a la pérdida de función de esta proteína. Y aquí es donde el pensamiento creativo del Dr. Mallucci se puso en marcha.

"Infectemos a los ratones y eliminemos el sustrato, la proteína priónica nativa, y veamos qué ocurre", dijo a sus colegas. Efectivamente, ocurrió algo grande: Los ratones dejaron de fabricar la proteína mal plegada, mejoraron su memoria y vivieron su vida normal, más allá de los tres meses que vivían los ratones sin el tratamiento.

"Teníamos claro que si se podía revertir la degeneración neuronal temprana para restaurar la memoria y proteger las células cerebrales de la muerte, como hicimos aquí, podríamos hacerlo en otras enfermedades".

El artículo de la joven científica se publicó en Science en 2003, y los periódicos de todo el mundo se hicieron eco de la historia. Posteriormente demostró que los animales también recuperaban los déficits neurológicos, además de la memoria.

En 2008, el doctor Pierluigi Nicotera, que dirigía una unidad de investigación del Consejo de Investigación Médica (MRC) [la agencia federal de financiación de la investigación médica en el Reino Unido] en Leicester, la invitó a unirse a su plantilla. Le dio una cátedra completa con un pequeño equipo de científicos y personal de apoyo, una planta entera en un edificio de laboratorios, y tenía suficiente dinero para ponerle muebles rojos y una pantalla gigante que era el centro de atención en las reuniones del laboratorio. Por supuesto, seguía interesada en entender por qué mueren las células cerebrales, pero realmente quería descifrar el rompecabezas de esta reversión de la encefalopatía espongiforme. Sabía que podría proporcionar pistas importantes para otros trastornos neurodegenerativos.

Lo que ella y sus colegas empezaron a ver fue que, a los dos tercios de la incubación, los niveles de la proteína descendían en torno al 50%. ¿Qué ocurría? Hizo que sus técnicos volvieran a realizar el experimento. Se lo comentó a la sucesora del Dr. Pierluigi, la directora de la unidad de toxicología del MRC y bióloga del ARN, Anne Willis, PhD, y la Dra. Willis le preguntó: "¿Has mirado el índice de la respuesta de la proteína desdoblada?". La respuesta de las proteínas desdobladas es un mecanismo natural de adaptación que se pone en marcha para que las células puedan hacer frente al estrés de las proteínas deformadas.

La neuróloga volvió a su laboratorio e hizo los números. "Ese día todo cambió", dijo. Las proteínas mal plegadas se acumulaban de forma que no se producían nuevas proteínas, esenciales para el funcionamiento de las sinapsis. La respuesta a las proteínas mal plegadas puso en marcha una molécula de señalización llamada PERK, y los científicos pensaron que tal vez la PERK, en exceso, estaba impidiendo la fabricación de las nuevas proteínas sanas. La activación de PERK conduce a una elevación del eIF2-alfa activado, la molécula que bloquea la síntesis de proteínas.

Esa tarde, diseñaron un plan para manipular genéticamente los niveles de p-eIF2-alfa activado. La reducción de los niveles de activación de la fosforilación de la enzima restableció los índices cruciales de síntesis de proteínas, invirtió la pérdida sináptica, restauró la memoria y evitó la neurodegeneración posterior, incluso frente a las proteínas mal plegadas. Enviaron el artículo que describía sus hallazgos a Nature, donde fue aceptado.

Mientras tanto, su equipo se preguntaba si algún fármaco funcionaría para inhibir la PERK. Encontraron uno en una biblioteca de fármacos que se había probado en el cáncer. Fue desarrollado por Glaxo Smith-Kline para el cáncer, pero la empresa nunca avanzó el compuesto. Llamó a la empresa y se hizo con el fármaco, lo puso en ratones con priones y el fármaco curó la neurodegeneración en los ratones. Llamó a los científicos de la empresa para darles la buena noticia, pero no estaban interesados en avanzar en los humanos. Resulta que el fármaco es tóxico para el páncreas y demasiado peligroso para utilizarlo en humanos.

En 2015, la Dra. Mallucci se trasladó a la Universidad de Cambridge, donde tuvo la oportunidad de colaborar con un grupo más amplio de investigadores. Por aquel entonces, el doctor Peter Walker, biólogo molecular y bioquímico de la Universidad de California en San Francisco, había estado trabajando en un inhibidor dirigido a una molécula que se encuentra en la fase inferior de la PERK. Su molécula sintética mejoraba la síntesis de proteínas. Llamó a la molécula Inhibidor Integrado de la Respuesta al Estrés, o ISRIB. El laboratorio del Dr. Walker había demostrado que la molécula podía mejorar la memoria y la plasticidad sináptica.

La Dra. Mallucci y sus colegas fabricaron ISRIB y probaron el fármaco en sus ratones con priones, y luego en modelos de Alzheimer y neurodegeneración mediada por tau. En todos los estudios, funcionó para restaurar la memoria y proteger las sinapsis, sin dañar el páncreas, dijo. Entonces, el estudiante de doctorado Mark Halliday volvió a las bibliotecas de medicamentos para ver si podía encontrar alguna otra molécula que hiciera lo mismo. Y dio con el popular antidepresivo llamado trazodona, que tenía los mismos efectos que el ISRIB en las tasas de síntesis de proteínas; también funcionaba para prevenir la pérdida de sinapsis y aumentar la supervivencia en ratones con enfermedades neurodegenerativas. Ahora están diseñando ensayos clínicos para comprobar si la trazodona funciona en personas en las primeras fases del Alzheimer.

Su trabajo de laboratorio lo realiza a la vez que atiende a sus pacientes. "Si puedo ayudar a mis pacientes a mantenerse en el lugar en el que se encuentran cuando presentan sus primeros síntomas y mantenerlos en esta etapa durante un periodo de tiempo más largo, creo que mejoraría enormemente su calidad de vida", dijo.

La creatividad científica de la Dra. Mallucci viene acompañada de una gran dosis de buen humor. Hace unos años, estaba sentada en un simposio de Keystone viendo a uno de los ponentes explicar sus hallazgos. Estaba pasando diapositivas del cerebro de una ardilla en hibernación y en su estado normal de vigilia. Y ahí estaba: una diapositiva de una ardilla en hibernación con sinapsis perdidas. Unas cuantas diapositivas después, la ardilla estaba despierta y su cerebro había recuperado sinapsis, "e incluso las utilizaba para recordar dónde guardaba sus nueces", reflexionó.

Y eso le hizo pensar: "Quizá los humanos con Alzheimer y otros trastornos relacionados no ensamblan o reensamblan las sinapsis correctamente". Volvió a casa y ella y sus colegas diseñaron una variación en ratones de un experimento de hibernación. Utilizaron técnicas de enfriamiento para bajar la temperatura corporal de los ratones y descubrieron que también pierden sinapsis cuando están en estado de hibernación, y recuperan sinapsis cuando se calientan. Descubrieron que la RBM3, una proteína de choque frío, parece ser la proteína clave para restaurar las sinapsis del animal. Tras la publicación de su artículo en Nature, su correo electrónico se llenó de notas.

Empezó a ponerse en contacto con nadadores de aguas frías y poco después diseñó un experimento para ver si su natación en aguas frías era una forma regulada de hipotermia. Reclutaron a 50 personas y midieron sus niveles de RBM3 antes y después de nadar. El grupo de control estaba formado por amigos de los nadadores que hacían Tai Chi mientras sus amigos nadaban. Los científicos tomaron muestras de sangre antes y después de sus actividades. Tal y como sospechaba el Dr. Mallucci, el RBM3 aumentó en la sangre periférica alrededor de un 30 por ciento sólo en los nadadores de agua fría, manteniéndose a nivel en sus amigos secos y más cálidos fuera de la piscina.

La Dra. Mallucci quiere ahora hacer escáneres PET para ver si sus sinapsis son más densas que las de las personas que no participan en deportes de agua helada, pero lo más importante es que quieren encontrar fármacos que induzcan la proteína RBM3 sin necesidad de enfriamiento.

"La hipotermia se utiliza ampliamente para tratar o proteger de múltiples afecciones cerebrales, desde los neonatos hasta la cirugía de bypass cardíaco", dijo, "pero no se puede enfriar a todo el mundo. Frenar la vía podría ser transformador".

Su trabajo ha llegado a la junta de neurocientíficos que supervisa el Premio Potamkin, en dos ocasiones. En 2020, fue nominada pero no lo consiguió. En 2021, su nombre volvía a estar en la lista, pero no pensaba mucho en ello. Durante un fin de semana, recibió una llamada del neurólogo y neurocientífico de Harvard Brad Hyman, MD, PhD, que le preguntó si podían tener una rápida llamada de Zoom. Habían hablado de colaborar en un estudio, pero ella se preguntaba por qué tenía que ser rápido y por qué durante el fin de semana.

Cuando se encontraron en línea, el Dr. Hyman dijo que le llamaba como jefe del comité del Premio Potamkin. "Has ganado", dijo.

"Me alegré muchísimo. Es un espaldarazo y un reconocimiento tan increíble y maravilloso", dijo sobre el premio. La familia tenía mucho que celebrar. Al día siguiente, su marido, Robin Franklin, DVM, PhD, experto en materia blanca y remielinización, ganó el premio Rey Faisal, que es el equivalente en Arabia Saudí al Premio Nobel sueco.

La Dra. Mallucci se acuerda de la versión más joven de sí misma, una niña de 8 años que leía un libro sobre Marie Curie y sabía que quería el mismo tipo de entusiasmo y curiosidad científica en su vida, y que un día lo tendría.

Fuente: Neurology Today